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01.04.2011

Starke Indizien

Eine sensationelle Entdeckung machten MitarbeiterInnen der Pferdeklinik der Veterinär­medizinischen Universität Wien bei der Untersuchung von Hufkrebspatienten: Alle waren mit bovinen Papillomviren infiziert. Verursacht das Virus die Huferkrankung?

Hufschmied © Andy-Kim Möller - Fotolia.com
Rigorose Hufpflege und artgerechte Haltung sind bei an Hufkrebs erkrankten Pferden besonders wichtig.
© Andy-Kim Möller - Fotolia.com
Hufkrebs – so lautet der etwas irreführende Begriff für eine entzündliche, wuchernde, oft chronisch verlaufende Huflederhautentzündung mit der korrekten lateinischen Bezeichnung Pododermatitis chronica verrucosa sive migrans. Es handelt sich also um keinen Krebs im eigentlichen Sinn. Dennoch führt Hufkrebs in weit fortgeschrittenem Stadium nicht selten zum Einschläfern betroffener Pferde. Hufkrebs beginnt meist im Bereich des Strahls/der Mittelstrahlfurche (siehe Abb. 1) und kann in weiterer Folge auch die Sohle und die Hornwand und letztendlich knöcherne Strukturen in Mitleidenschaft ziehen (siehe Abb. 2). Die Erkrankung kann auf einen Huf beschränkt sein oder auch an allen vier Hufen bei jeder Pferderasse auftreten. Es gibt jedoch eine Fülle an Daten, die belegen, dass Kaltblutrassen wie etwa Noriker häufiger erkranken. Ihr feuchteres und weicheres Hufhorn könnte dafür verantwortlich sein.

Altbekannte Erkrankung unbekannter Ursache

Obwohl Hufkrebs das Wohlbefinden und den Einsatz erkrankter Tiere stark beeinträchtigen kann und im Extremfall zur Euthanasie betroffener Pferde führt, konnten die Ursachen für die Erkrankung bislang nicht geklärt werden. Verschiedenste Versuche, Bakterien, Pilze oder Viren als Täter festzumachen, sind bislang gescheitert. Spirochäten und andere anaeroben Bakterien wie etwa Bakteroides wurden in Hufkrebsgewebe nachgewiesen, doch ein kausaler Zusammenhang mit der Entstehung von Hufkrebs konnte nicht festgestellt werden. Basierend auf einem einzigen Fall eines erkrankten Pferdes, das nach Kortisongaben Besserung zeigte, wurde sogar vermutet, dass es sich bei Hufkrebs um eine Autoimmunerkrankung handeln könnte. Diese Annahme fand jedoch keine Bestätigung. Gesichert ist, dass mangelnde Hufpflege, unzureichende Stallhygiene und eine feuchte, kotige Umgebung dem Hufkrebs Vorschub leisten. Die k.u.k. Armeepferde, die angebunden gehalten wurden und mit den Hinterextremitäten in ihrem eigenen Kot und Urin standen, wiesen seinerzeit hohe Erkrankungsraten auf. Die Hufpflege und das unmittelbare Umfeld spielen also auch bei der Vorbeugung von Hufkrebs und anderen Huferkrankungen – vor allem Strahlfäule – eine wichtige Rolle. Nichtsdestotrotz tritt Hufkrebs auch bei Pferden auf, die in jeder Hinsicht vorbildlich gehalten werden, was auf Strahlfäule nicht zutrifft. Dies ist wahrscheinlich das wichtigste Indiz dafür, dass bakterieller Befall eine sekundäre Erscheinung bei Hufkrebs darstellt, wie etwa bakteriell bedingte Lungenentzündung im Zuge einer Virusgrippe. Zusammengefasst weisen bisherige Erkenntnisse letztendlich darauf hin, dass es sich bei der Hufkrebsentstehung um ein multifaktorielles Geschehen handelt, bei dem die maßgeblich beteiligten Player noch unbekannt sind.
Hufkrebs © VUW
Schwere Form von Hufkrebs, bei der bereits knöcherne Strukturen (Röntgen) betroffen sind.
© VUW
Im Frühstadium kann Hufkrebs mit Strahlfäule oder Hohler Wand („white line disease“) verwechselt werden. In späteren Stadien macht sich die Erkrankung durch penetrant fauligen Geruch bemerkbar, der von einer grau-weißen käsigen Masse verströmt wird, für welche faden- oder karfiolartige Wucherungen typisch sind. Der Histologe würde als Gewebekundiger frühe Stadien als krankhafte Gewebszellvermehrung bei noch intakter Hornproduktion beschreiben, spätere als fortschreitende Gewebewucherung bei eingestellter Hornproduktion. Ungebremste Zellvermehrung ist auch ein typisches Merkmal des equinen Sarkoids. Dabei handelt es sich um einen lokal aggressiven Hauttumor, der bei zwei bis zwölf Prozent aller Pferde und Pferdeartigen (Esel, Zebra, Maulesel, Maultier) auftritt und damit weltweit die häufigste Krebserkrankung bei Einhufern darstellt. Sarkoide werden nachgewiesenermaßen durch bovine Papillomviren der Typen 1 und 2 (BPV1, BPV2) in Kombination mit den Faktoren Verletzung und genetische Prädisposition verursacht. Genau wie Hufkrebs sind auch Sarkoide sehr therapieresistent und neigen dazu, nach erfolgter Behandlung wiederzukehren. Diese Ähnlichkeiten und die noch immer vorherrschende Annahme, dass ein infektiöser Mikroorganismus in das Krankheitsgeschehen verwickelt sein muss, hat MitarbeiterInnen der Pferdeklinik der Veterinärmedizinischen Universität Wien dazu ermutigt, an Hufkrebs erkrankte Pferde hinsichtlich einer BPV1/2-Infektion zu untersuchen.

Eine spannende Studie

Die Gruppe der Hufkrebspatienten umfasste insgesamt 25 Pferde, die von 2006 bis 2009 an den Pferdekliniken der Vetmeduni Wien, der Vetsuisse Fakultät Bern und der Universität Leipzig sowie an der Pferdeklinik Tillysburg und in privaten Praxen vorgestellt wurden. Alle Patienten zeigten moderate bis schwere Hufkrebssymptome an einem oder mehreren Hufen. Keines der Pferde wies Anzeichen einer Sarkoiderkrankung auf. Die Kontrollgruppe bestand aus 13 Pferden, die keinerlei Hufkrebs- oder Sarkoid-spezifische Symptome zeigten und aus anderen medizinischen Gründen an der Vetmeduni Wien bzw. der Vetsuisse Fakultät Bern vorstellig wurden. Insgesamt wurden 25 Hufkrebsproben (im Zuge der Therapie entferntes Gewebe) sowie 13 vom Hals entnommene Hautstanzen und elf Blutproben mit Einwilligung der BesitzerInnen gesammelt. Im Falle eines Pferdes, das aufgrund der Schwere der Erkrankung eingeschläfert werden musste, erhielten die ForscherInnen auch Hufkrebs-, Haut-, Blut- und Organproben. Von den Kontrollpferden wurden nach jeweiliger Absprache mit den BesitzerInnen sieben Hufgewebeproben (post mortem), vier Hautbiopsien, ein Melanom, ein Plattenepithelkarzinom, eine Pferdewarze und drei Blutproben entnommen. Im Anschluss wurde DNS (Erbsubstanz) und in einigen Fällen auch RNS (Indikator für virale Aktivität) aus den Proben gereinigt und auf Anwesenheit von BPV1/2-DNS bzw. -RNS untersucht – mit folgendem Ergebnis: Wie die obenstehende Tabelle zeigt, wurde BP¬Virus-DNS (es wurde jeweils auf zwei verschiedene virale Gene untersucht, mit stets übereinstimmendem Ergebnis) in 24/24 Hufkrebsproben gefunden. Im Falle eines Patienten wurde nur auf Virus-RNS untersucht, ebenfalls mit positivem Resultat, was den logischen Rückschluss auf Anwesenheit viraler DNS zuließ.
Hufkrebs © Siggstettler/Central Vriginia Horse Rescue
Vergleich Strahlfäule (links, absterbendes Gewebe) und Hufkrebs (rechts, wucherndes Gewebe); Strahlfäule entsteht durch unhygienische Bedingungen im Stall, Hufkrebs wird dadurch zwar ebenfalls begünstigt, ursächlich aber ist nach neusten Erkenntnissen ein Virus.
© Siggstettler/Central Vriginia Horse Rescue
In einem weiteren Experiment wurde auch die jeweilige Virus-DNS-Menge ermittelt. Im Falle der Hufkrebsproben wurden durchschnittlich bis zu 16 Virus-DNS-Moleküle pro Gewebezelle gemessen! Auch in zwölf von 13 Hautbiopsien, die vom Hals der Patienten knapp unter dem Mähnenansatz entnommen wurden, konnte BPV-DNS einwandfrei nachgewiesen werden, ebenso in zehn von elf Patientenblutproben. In Hautproben wurden bis zu 16 Virus-DNS-Moleküle pro Hautzelle gemessen, in Blut hingegen maximal 0,35 Moleküle pro weißer Blutzelle. Die geringere Viruskonzentration im Blut ist dadurch bedingt, dass nur bestimmte Blutzelluntereinheiten vom Virus infiziert werden. In Kühen wurde kürzlich gezeigt, dass es sich dabei um die sogenannten T-Lymphozyten handelt, die bei der Immunabwehr eine tragende Rolle spielen. Insgesamt war dieses Ergebnis aus wissenschaftlicher Sicht umwerfend, wenn auch nicht ganz überraschend. Pferde, die an Sarkoiden erkrankt sind, weisen extrem hohe Viruskonzentrationen im Tumorgewebe auf. Darüber hinaus ist virale DNS in der gesamten Haut – von den Ohren bis zu den Fesseln, vom Kopf bis zur Hinterhand – nachweisbar, und ebenso in den weißen Blutzellen. Letztere sind in Verdacht, die gesamte Haut mit Virus-DNS zu versorgen. Wie das alles genau funktioniert, bereitet den ForscherInnen allerdings noch viel Kopfzerbrechen und Arbeit. Im Rahmen der hier beschriebenen Studie wurde nun gezeigt, dass es sich hinsichtlich der Virusverteilung beim Hufkrebs- und beim Sarkoidpatienten ähnlich verhält. Auffallend dabei war auch, dass bislang noch kein Pferd mit Hufkrebs und Sarkoiden angetroffen wurde – so als würde sich die Krankheit zwischen Haut und Huf entscheiden müssen. Es wird noch einige Zeit in Anspruch nehmen, dieses Rätsel zu lösen…

Schlafende Viren

Mehrere Organproben eines Hufkrebspatienten testeten hingegen wiederholt negativ, wobei hier die Leber, Lunge, Niere und Milz untersucht wurden. Das Ergebnis zeigt einmal mehr, dass Papillomviren nur bestimmte Zelltypen infizieren können. Bekannt sind bislang nur (Schleim-)Hautzellen und bestimmte Blutzellen. Inwieweit auch Samenzellen Virusträger sein können, wird derzeit ermittelt.

Nicht unerwartet wurde auch keine virale DNS oder RNS in Proben gefunden, die von Sarkoid- und Hufkrebs-freien Kontrollpferden stammten – ein weiterer Beweis dafür, dass BPV1/2 in gesunden Tieren kaum verbreitet ist. Diese Beobachtung deckt sich übrigens mit den meisten internationalen Arbeiten zum Thema.

Aus dem täglichen Leben ist bekannt, dass Viren, die in einem Körper vorhanden sind, nicht permanent aktiv sein und krank machen müssen. Viele Viren begeben sich zwischendurch in einen schlummernden Zustand und werden erst durch verschiedenste Formen von Stress reaktiviert. Ein anschauliches Beispiel hierfür ist das Herpes-simplex-Virus, der Erreger der verhassten Fieberblase, die genau dann zu sprießen beginnt, wenn man sich in Erwartung aufregender beruflicher oder privater Ereignisse befindet. Die Virusaktivität wird dadurch widergespiegelt, dass krankmachende Viruseiweiße produziert werden, wofür wiederum die RNS zuständig ist. Letztere kann also als Indikator für ein aktives Virus angesehen werden. Entsprechend war auch das Forscher¬Innenteam daran interessiert, Hufkrebspatienten hinsichtlich viraler RNS zu überprüfen. Von insgesamt vier Hufkrebsproben testeten immerhin zwei positiv, von sieben Blutproben waren es fünf, die virale Aktivität eindeutig aufwiesen. Der geringere Score, der für Hufkrebsproben erzielt wurde, ist leicht erklärbar: RNS ist ein äußerst fragiles Molekül, das in nicht ganz frischem Gewebe bereits abgebaut ist. Bei den Hufkrebsproben handelte es sich zum Teil um sehr angegriffenes Gewebe, so dass nur aus vier Proben RNS überhaupt isoliert werden konnte.

Interpretation und klinische Bedeutung

Die Tatsache, dass bislang alle getesteten Hufkrebsproben für BPV-DNS positiv testeten, ebenso wie die große Mehrheit aller untersuchten Haut- und Blutproben, und zudem auch Anzeichen für Virusaktivität festgestellt werden konnten, berechtigt zu der Annahme, dass BPV1/2 an der Entstehung von Hufkrebs beteiligt sind. Diese Annahme wird auch dadurch erhärtet, dass sämtliche Proben Hufkrebs- und Sarkoid-freier Patienten keine BPV1/2-Infektion aufwiesen und sämtliche Experimente darüber hinaus an mehreren Kliniken durchgeführt wurden und zu den gleichen Ergebnissen führten. Bewusst wurde auch Probenmaterial verschiedenster Herkunft getestet. Die Hufkrebsdiagnose wurde jeweils von erfahrenen Orthopäden gestellt, und ihnen ist letztendlich auch der Erfolg der Studie zu verdanken, da sie nicht nur ihr orthopädisches Wissen, sondern auch das gesamte Probenmaterial zur Verfügung stellten.

Einen ultimativen Beweis für einen ursächlichen Zusammenhang würden vermutlich Infektionsstudien liefern. Man müsste dazu Hufgewebe gesunder Pferde experimentell mit Viruspartikeln infizieren und in der Folge überprüfen, inwieweit sich das Gewebe in Richtung einer krankhaften Zellvermehrung verändert. Eine derartige Studie scheint jedoch aus ethischen Gründen nicht gerechtfertigt, weshalb davon Abstand genommen wird.

Setzt man nun eine virale Mitwirkung voraus, so stellt sich unwillkürlich die Frage, wie das Virus in das Hufgewebe gelangt. Grundsätzlich weiß man, dass Papillomviren nicht in der Lage sind, aktiv in die Haut des Wirts einzudringen. Zumindest minimale Hautverletzungen sind als offene Eintrittspforte für das Virus vonnöten. Einmal in die Haut gelangt, dockt das Virus an die Zellen an und wird eingeschleust, um sich dann zu vervielfältigen. Auf noch unbekannten Wegen gelangt es auch ins Blut und befindet sich schließlich überall in der Haut. Die nach einer Verletzung einsetzende Wundheilung geht mit einer massiven Zellvermehrung einher (die Wunde muss wieder geschlossen werden), wobei jede infizierte Zelle Virus-DNS an die Tochterzellen weitergibt. Die dadurch entstehende hohe Viruskonzentration in diesem Bereich führt dann wiederum zur Entartung des Gewebes – und es entsteht ein Tumor. Dies ist das Szenario, von dem man nach heutigem Wissensstand ausgeht, um die Entstehung von Sarkoiden zu erklären.

Und woher kommt das Virus? Möglicherweise wird es durch stechend-saugende Insekten von erkrankten auf gesunde Pferde übertragen oder mittels virushältiger Hautschuppen durch direkten (wenn sich Pferde aneinander reiben) oder indirekten Kontakt (über Putzzeug, Boxenwände, Tröge, Lederzeug etc.). Genauere Angaben können derzeit nicht gemacht werden, da die Papillomvirusübertragung bei Tieren noch Gegenstand zahlreicher Forschungsprojekte und bislang nicht geklärt ist. Und wie ist es im Falle des Hufkrebs? Wandert das Virus von anderen Körperstellen in den Huf? Über die Haut? Über das Blut? Oder dringt das Virus direkt in verletztes Hufgewebe ein? Hier könnte Strahlfäule eine Infektion durchaus begünstigen, z. B. über Stechfliegen, die den zugänglichen Teil einer erkrankten Strahlfurche bevölkern? Fragen über Fragen und noch keine Antworten zu diesem Thema.

In therapeutischer Hinsicht könnte man überlegen, Chemotherapeutika und/oder antivirale Substanzen auch bei Hufkrebs einzusetzen, und zwar als Beimischung zu derzeit verwendeten Pasten. Die Entfernung erkrankten Gewebes scheint auch in Hinblick auf ein virales Geschehen äußerst sinnvoll. Rigorose Hufpflege und artgerechte Haltung scheinen in jedem Fall sinnvoll, und das umso mehr, falls Strahlfäule ein Eindringen des Virus begünstigt.

Hufkrebs: Die Studienergebnisse

DNS-Proben von 25 Patienten Davon BPV1/2-positiv Davon BPV1/2-negativ
24 Hufkrebsproben 24 0
13 Hautbiopsien (Hals) 12 1
11 Blutproben 10 1
4 Organproben von 1 Pferd 0 4
RNS-Proben von 11 Patienten
4 Hufkrebsproben 2 2
7 Blutproben 5 2
DNS-Proben von 13 Kontrollpferden
7 Hufgewebeproben 0 7
4 Hautbiopsien 0 4
1 Melanom 0 1
1 Plattenepithelkarzinom 0 1
1 Warze 0 1
3 Butproben 0 3
RNS-Proben von 2 Kontrollpferden
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